Российские ученые предложили новый способ лечения аутоиммунных заболеваний

Препарат от болезни Бехтерева проходит заключительный этап клинических исследований

Команда российских ученых из РНИМУ им. Н.И. Пирогова и биотехнологической компании BIOCAD создали препарат нового поколения, способный остановить болезнь Бехтерева — аутоиммунное заболевание, разрушающее позвоночник и другие элементы опорно-двигательного аппарата. Результаты исследования эффективности лекарства опубликовал авторитетный международный научный журнал Nature Medicine. Эксперты надеются, что предложенная российскими учеными новая стратегия терапии может стать прорывной для борьбы и с другими аутоиммунными заболеваниями.

Адские боли и паралич

Научное международное название болезни Бехтерева — анкилозирующий спондилит, или рентгенологический аксиальный спондилоартрит. В самом названии заложено все, что происходит с больным. Анкилозирующий — значит жесткий и негибкий, а спондилит — воспаление позвоночника. При этом воспаление и структурные изменения позвоночника и суставов определяются на рентгенограмме.

Обычно патология стартует в самом трудоспособном возрасте – между 20 и 40 годами. В некоторых исследованиях показано, что мужчины поражаются немного чаще, чем женщины. Заболевание аутоиммунное, то есть вызвано сбоем в работе иммунитета. Организм «сходит с ума» и начинает уничтожать собственные здоровые клетки органов, по ошибке считая их чужеродными. Основную роль в данном процессе играют аутореактивные Т-лимфоциты.

В случае болезни Бехтерева объект атаки – клетки соединительной ткани, которые входят в состав связок, межпозвонковых дисков и суставных сумок. Воспаление в точках крепления связок и сухожилий к костям (энтезисах) носит название «энтезит» и сопровождается развитием выраженной боли у человека, так как там находятся чувствительные рецепторы. По мере развития болезни соединительная ткань заменяется на костную. Связки и суставы теряют гибкость, позвонки срастаются друг с другом. Человека буквально скрючивает, теряется подвижность. Наиболее выраженная потеря подвижности в позвоночнике и суставах называется «анкилоз». В тяжелых случаях развивается инвалидность, вплоть до потери возможности самостоятельного передвижения.

Основной метод лечения сейчас — противовоспалительная терапия. Рутинно назначают нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). А в последнее время активно используются биологические препараты — моноклональные антитела, которые нейтрализуют факторы, обуславливающие воспаление — так называемые цитокины. Антицитокиновые лекарства существенно улучшают жизнь пациента, снижают воспаление и облегчают боль. Однако не останавливают болезнь. Ткани продолжают, хоть и медленнее, но — разрушаться.

Цитокины играют не только негативную роль, вызывая и поддерживая воспаление, но имеют важные защитные функции. Антицитокиновые препараты вызывают подавление иммунной системы (иммуносупрессию), в результате чего возрастает риск различных инфекций. К тому же при длительном использовании организм начинает «привыкать» к лекарству, то есть оно перестает работать. Эти факторы существенно ограничивают эффективность современных методов терапии аутоиммунных заболеваний.

«В поисках решения проблемы мы выбрали принципиально иной подход — проанализировали разнообразие Т-клеток у больных и с помощью биоинформатических подходов и выявили те структуры рецепторов Т-клеток, которые непосредственно связаны с развитием заболевания, — объясняет ректор РНИМУ им. Н.И. Пирогова Сергей Лукьянов. — В отличии от раковых клеток, которые очень сильно мутируют, клетки иммунной системы практически не меняются, поэтому выявленные нами структуры могут служить надежным маркером патологических клеток для их прицельного уничтожения. В результате было создано моноклональное антитело, которое убивает особую группу Т-клеток, вызывающую болезнь, но не нарушает работу иммунной системы в целом».

Новый подход

По словам академика РАН Сергея Лукьянова, научная идея нового подхода к лечению болезни Бехтерева возникла почти 20 лет назад. В 2019 году в России в рамках проекта по созданию и развитию научных центров мирового уровня был создан «Центр высокоточного редактирования и генетических технологий для биомедицины». В исследовательский консорциум вошли ученые РНИМУ им. Н.И. Пирогова, Института биоорганической химии имени академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН, Национального медико-хирургического центра имени Н.И. Пирогова и российская биотехнологическая компания BIOCAD. И с этого времени начались прицельные исследования по этой теме. Масштаб проведенных работ – огромный.

«Собирали больных, анализировали их лимфоциты. Это анализ десятков миллионов последовательностей из больных и здоровых людей, полученных на секвенаторах нового поколения, — продолжает Сергей Лукьянов. Такие большие объемы информации глазами не просмотришь. То есть наши ученые создали компьютерные программы, позволяющие обрабатывать эти информационные массивы. Ведь раньше на проблему под этим углом зрения никто не смотрел, готовых решений не было».

Как подчеркнул Сергей Лукьянов, именно благодаря сотрудничеству разных групп ученых был разработан уникальный, принципиально новый подход к лечению болезни Бехтерева. А уже на базе этой идеологии сотрудники биотехнологической компании BIOCAD создали терапевтический препарат — BCD-180 (рекомендованное ВОЗ международное непатентованное название лекарства — сенипрутуг). Это один из наиболее ярких примеров эффективного сотрудничества академической науки и биотехфармы в России.

«Чтобы создать лекарства нужно обладать компетенциями в области патентного права, регуляторики, технологий, — говорит академик. — Нам повезло, что у нас в геномном центре был индустриальный партнер — биотехнологическая компания BIOCAD. Им идея показалась перспективной, в нее поверили. Ведь никто до этого в мире не использовал такой подход».

Регенерация пациента

BCD-180 или сенипрутуг — моноклональное антитело против сегмента Т-клеточного рецептора — TRBV9. Как идентифицировали ученые, у больных болезнью Бехтерева именно в группе Т-лимфоцитов с таким рецептором находятся патологические клетки, которые «сошли с ума» и атакуют ткани собственного организма, и именно они вызывают развитие болезни.

«Наше лекарство бьет не просто по воспалению, вне зависимости от того, чем оно вызвано, а устраняет именно основу заболевания, — комментирует вице-президент по ранней разработке и исследованиям BIOCAD Павел Яковлев. — Это здорово, так как блокируются все участники воспаления. То есть вам не нужно идти на компромиссы, как раньше, когда препарат убирает часть воспаления, но какая-то часть остается. Мы целимся именно в первопричину. Ожидаем, что препарат может использоваться очень долго без привыкания и без потери эффективности».

Но самое главное, как подчеркнул Павел Яковлев, под действием препарата возможно не только остановка прогрессии заболевания, структурных изменений опорно-двигательного аппарата, но даже регенерация, то есть откат болезни назад. До сих пор ни один вид терапии, используемый при болезни Бехтерева, таких результатов не давал.

В научном журнале Nature Medicine подробно описана история 60-летнего пациента, достигшего длительной ремиссии благодаря сенипрутугу. Анкилозирующий спондилит у мужчины диагностировали в 1986 году. Были перепробованы все имеющиеся на тот момент способы лечения, в том числе аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток и эндопротезирование тазобедренного сустава. Но болезнь неуклонно прогрессировала.

В 2019 году этический комитет РНИМУ им. Пирогова одобрил терапию пациента моноклональными антителами BCD-180. Уже после первой внутривенной инфузии доля TRBV9+ Т-клеток в периферической крови пациента резко упала, причем на Т-клетки с другими сегментами TRBV терапия не повлияла.

Самочувствие пациента все эти годы улучшалось. Боли и скованность уменьшились настолько, что мужчина стал заниматься лечебной физкультурой, хотя раньше из-за сильных болей в суставах не мог. Также мужчина прекратил прием антицитокиновых препаратов, которыми пользовался непрерывно на протяжении многих лет.

Сейчас BCD-180 вводят пациенту раз в четыре месяца, серьезных побочных эффектов не выявлено. Ремиссия продолжается уже четыре года. Показатели подвижности позвоночника больного улучшаются. Кроме того, рентген зафиксировал исчезновение одного из остеофитов на бедренной кости, который до начала приема BCD-180 непрерывно увеличивался.

Препарат уже прошел две фазы клинических исследований. В октябре с разрешения российского Минздрава начата третья заключительная фаза исследований с участием пациентов с аксиальным спондилоартритом.

Перспектива на будущее

По словам Павла Яковлева ожидается, что новый препарат в первую очередь подойдет пациентам с анкилозирующим спондилитом, у которых выявлен ген HLA-B27. По разным оценкам к ним относятся 95-97% пациентов с болезнью Бехтерева. Также с геном HLA-B27 ассоциируется группа заболеваний, в которую входят некоторые виды псориатического артрита, увеитов, ювенильных артритов и других заболеваний.

«Мы ожидаем, что уже разработанная молекула сможет лечить всю эту группу, — уточняет Яковлев. – Но самое главное, подход, благодаря которому коллеги из РНИМУ им. Н.И. Пирогова смогли идентифицировать аутореактивные Т-клетки, можно экстраполировать и на другие патологии. То есть анализируя пробы крови пациентов с разными аутоиммунными заболеваниями, можно будет точно так же идентифицировать популяции Т-лимфоцитов, связанные с развитием конкретных болезней и создавать препараты для их лечения. Поэтому потенциально открытие ученых может стать началом новой платформы по лечению аутоиммунных заболеваний».

Уже сейчас этот подход применен для создания препарата против сахарного диабета 1-го типа. Это более распространенное заболевание, связанное с поломкой иммунитета. Почти всегда манифестирует еще у детей, которые становятся зависимы от инсулина. Болезнь разрушает практически все системы организма — сердечно-сосудистую, обмен веществ, зрение. Моноклональное тело для терапии сахарного диабета 1 типа также создано BIOCAD в сотрудничестве с учеными РНИМУ им. Н.И. Пирогова. Недавно Минздрав России выдал разрешение на запуск первой фазы его клинических исследований.

«Работы впереди — непочатый край, — заключает Сергей Лукьянов. – Я очень надеюсь, что российская разработка стимулирует мировое сообщество на глубокое осмысление темы. Наша работа опубликована в научном журнале Nature Medicine. Такие журналы очень дорожат своей репутацией, поэтому не принимают скоропалительных и необоснованных решений.

Когда мысль высказана, дальше начинается активная работа, ее плоды будут видны позже. Она не может не начаться, поскольку ставки очень высоки, перспективы очень серьезные. Справиться с такими глобальными недугами, как аутоиммунные болезни, мы можем только всем человечеством. Усилий отдельных компаний и лабораторий недостаточно».